目前用于研究大脑发育和疾病的主要小鼠模型与人脑之间存在着多方面的差异，包括大小、结构和细胞间相互作用等。因此，源自人体自组织的人脑类器官成为一个理想的模型，能够真实地模拟人脑的结构与功能。自2013年Madeline A. Lancaster等首次开发以来，这一模型已被广泛应用于系统性概述大脑皮层各个区域的发展特征，如海马体、中脑、丘脑、下丘脑和小脑等。在相关研究不断深入的背景下，2024年12月12日，美国南加州大学洛杉矶分校与英国剑桥大学的研究团队在《Nature》子刊《Nature Reviews Molecular Cell Biology》上发表了一篇重要综述，题为“Modelling human brain development and disease with organoids”，系统阐释了脑类器官的研究现状与应用场景。

作者首先回顾了优化人脑类器官生理相关性的多种策略，并总结了这些类器官的应用场景及研究进展。此外，作者提醒脑类器官研究面临的社会伦理问题，并指明未来的研究方向。

现已建立的脑类器官培养方法包括来源于胎儿脑干细胞、皮质组织干细胞和人诱导多能干细胞（hPSCs）。各种来源的干细胞在体外首先形成3D拟胚体（EB），经过2-5天的神经诱导，外胚层形成神经板，随后闭合形成神经管。神经管的内壁神经上皮干细胞随后会向不同神经细胞命运分化，同时神经管发展为前脑、中脑和后脑三个初级脑泡，前脑进一步发育为端脑和间脑，其中端脑形成大脑皮层，间脑则发育成丘脑、下丘脑及视网膜等区域。

在大脑发育过程中，已有大量研究识别了多个关键信号通路。因此，在脑类器官培养的不同阶段，合理地添加或抑制相关生长因子至关重要。例如，在最初阶段添加碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），能够刺激神经发生和胶质细胞生成。此外，抑制WNT信号有助于避免中胚层谱系的分化，并促进向皮质身份的转变。由于缺乏真正的信号发生中心，脑类器官培养中细胞的分化命运依赖于形态发生素的浓度梯度。SHH（水泡蛋白）作为一种形态发生素，其信号强度直接决定神经管腹侧细胞的分化命运：高浓度的SHH诱导腹侧神经元形成，而低浓度则促进运动神经元的生成。

此外，骨形态发生蛋白（BMP）也是一种重要的形态发生素，其参与调控神经诱导的重要阶段，促进背侧神经细胞的形成，调节神经嵴形成，并影响胶质细胞生成和神经元亚型的特化。脑源性生长因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）对神经元的分化和成熟，尤其是在多巴胺能和GABA能神经元的正常生长中扮演重要角色。

为了创建更复杂的神经发育模型，研究者们提倡对细胞多样性、结构复杂性和 maturation 过程进行优化，以提升人脑类器官的生理相关性。此外，胶质细胞如星形胶质细胞和少突胶质细胞在大脑发育中同样重要。通过添加肝细胞生长因子（HGF）和胰岛素生长因子（IGF），一些科学家成功地将成熟少突胶质细胞的培养时间从100天以上缩短至约40天。

非外胚层细胞，如来自中胚层的小胶质细胞，对捕捉脑发育和病理学中的复杂性至关重要。神经血管网络的建立也是模拟大脑后期发育的重要因素。研究表明，采用血管内皮生长因子（VEGF）与生长因子WNT7B共处理脑类器官，能够有效诱导血管化。这一领域的研究已成功构建出具有人类血脑屏障功能的脑类器官，为神经系统疾病机制的研究提供了可靠的平台。

此外，研究者们也在探索类组装体（assembloids），通过共培养具有不同脑命运分化的单个类器官，模拟神经系统中不同区域神经元之间的功能连接。为了获得更接近生理大脑的结构，研究者们需要应用各类工程技术，如水凝胶和微纤维支架，以增强支持结构。同时，形态发生素浓度梯度既对祖细胞的位置及身份至关重要，也可以通过合成生物学方法进行工程化，以释放SHH，激活神经元的有序自组织。

微流控装置在调控形态发生素的递送方面同样具有潜力，研究已表明其可以模拟运动神经元分化的信号组合作用。通过这种方法，也可以在hPSC分化期间产生WNT梯度，以模仿神经管的发育。

在进一步的实验中，作者回顾了促进类器官成熟和功能性的方法，并强调微流控系统在模拟体内脑回路方面的重要性。切片培养和气-液界面培养被证明能够提高氧供应，减少细胞死亡。

脑类器官的主要应用在于模拟多种脑部疾病，以提供治疗机制探索、毒性测试和药物筛选的体外平台。人脑类器官研究的突破性的案例包括无脑回畸形综合征（MDS），该病症的相关研究提示N-钙粘蛋白-β-catenin/WNT信号通路的破坏是其主要病因之一。

此类研究不仅限于疾病的治疗，也能够帮助探讨人类与非人灵长类的大脑进化差异，促进对人类独特大脑发育特征的理解。然而，作者提醒在伦理层面需保持谨慎，确保干细胞的获取遵循捐赠者的书面同意，并关注脑类器官是否会产生意识状态等问题。

尽管目前脑类器官的开发已有显著进展，但在确保来源样本多样性上仍需加强，以便能更全面地理解人类健康及疾病的异质性。结合尊龙凯时的创新技术，未来的研究必将加速推动脑类器官领域的进展，并为疾病治疗带来新的希望。