儿童癌症是导致儿童死亡的主要原因，其中髓母细胞瘤（MB）是最常见的恶性脑肿瘤。尽管已经采取了包括手术切除、标准电离放疗和化疗在内的多种积极治疗措施，但高危MB患者的预后依然不容乐观。近年来，“免疫疗法”被认为在改善脑癌预后方面具有广阔的前景。当前的免疫治疗主要集中在T细胞的使用或激活上，但在治疗脑肿瘤方面依然面临许多显著挑战。这些挑战主要来自于免疫敌对微环境，它阻碍了肿瘤内部T细胞的浸润和活化。由于其免疫惰性特征，大多数脑肿瘤对基于T细胞的免疫疗法表现出耐药性。

在脑肿瘤中，肿瘤相关髓系细胞，尤其是巨噬细胞是免疫抑制的主要来源。肿瘤相关巨噬细胞往往经历M2极化，并分泌如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1等免疫抑制因子，从而导致肿瘤免疫环境的抑制。因此，迫切需要开发新颖的策略来重编程巨噬细胞，以克服肿瘤的免疫治疗耐药性。放疗（RT）被广泛认为是一种有效的抗肿瘤免疫“原位疫苗接种”疗法，因为它能引发肿瘤细胞裂解，释放出免疫细胞可识别的肿瘤特异性抗原。

有越来越多的证据表明，超高剂量率（FLASHRT，剂量率为≥40Gy/s）的辐射传递可显著提升放疗的治疗效果，并减少正常组织的毒性。考虑到保持正常大脑功能和神经认知的必要性，FLASHRT在治疗脑肿瘤的儿科患者中展现了巨大的潜力。

尽管FLASH放疗对正常组织的毒性较低，给实体瘤的治疗带来了希望，但其对肿瘤免疫的影响仍不明确。通过使用髓母细胞瘤的转基因小鼠模型，我们的研究显示，FLASH辐射能有效刺激肿瘤巨噬细胞中的促炎极化。单细胞转录组分析表明，FLASH质子束辐射将巨噬细胞推向促炎表型，并提高了T细胞的浸润情况。此外，在刺激诱导的条件下，FLASH辐射降低了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而抑制了免疫抑制型巨噬细胞的极化。机制研究显示，FLASH辐射通过消除脂质氧化酶的表达与氧化低密度脂质的产生，降低了PPARγ活性，而标准辐射则是通过激活活性氧依赖性的PPARγ来影响巨噬细胞。

更重要的是，FLASH放疗能够改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和活化，使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法变得更为敏感。因此，FLASH放疗通过重编程巨噬细胞的脂质代谢，成功逆转了肿瘤免疫抑制。这一FLASH-CAR放射免疫疗法的联合方案，可能为实体瘤治疗开辟了新的希望。

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